Kringle Pharma 4884
クリングルファーマ
直近更新内容
2021年12月29日
2021年12月20日
2021年12月9日
所在地／連絡先
事業概要
クリングルファーマ株式会社は、大阪大学発の創薬バイオベンチャーとして2001年12月に大阪で設立された。HGF（Hepatocyte Growth Factor、 肝細胞増殖因子）を使った医薬品を実用化し、国内だけでなく世界中の難病患者を対象として難治性疾患（症例数が少なく原因不明で治療法が確立しておらず、生活面への長期にわたる支障がある疾患であることが多い）治療薬の研究開発を行っている。
Biotechnology
主要な日付
2021年6月21日
カバレッジ開始
要約
事業概要
クリングルファーマ株式会社（東証マザーズ4884、以下「同社」）は、大阪大学発の創薬バイオベンチャーとして2001年12月に大阪で設立された。HGF（Hepatocyte Growth Factor、 肝細胞増殖因子）を使った医薬品を実用化し、国内だけでなく世界中の難病患者を対象として難治性疾患（症例数が少なく原因不明で治療法が確立しておらず、生活面への長期にわたる支障がある疾患であることが多い）治療薬の研究開発を行っている。同社は2005年、故中村敏一氏（当時：大阪大学大学院医学系研究科教授）が発見したHGFタンパク質の再生治療薬への応用を開発パイプラインとして導入し、組換えDNA技術を応用したHGFタンパク質（以下「組換えヒトHGFタンパク質」）の製造法の確立、非臨床試験の実施を経て、欧米および日本における臨床試験を複数実施している。同社は、脊髄損傷急性期を対象とした第I/II相試験（2014年6月～2018年10月）において組換えヒトHGFタンパク質の医薬品としての安全性を確認し、2020年7月よりこの試験で得られたPOC（Proof Of Concept：臨床試験においては有効性を示唆する結果）を検証する目的で第Ⅲ相試験を実施している。
HGFとはヒトの体の中にあるタンパク質で、主に肝臓の細胞を増殖させる生体内の因子としての役割を担っている。肝臓は人間の体で最も再生能力が高い臓器で、生体肝移植の手術を例に挙げるなら、提供者の肝臓を1/3ほど切除した場合も、その部分はやがて元の大きさにまで再生する。中村敏一氏および同社が研究を進めた結果、このタンパク質が肝臓だけでなく、様々な臓器や組織の再生・修復に関わり、神経系にも強力に作用することが明らかになった。そこで同社は、脊髄損傷とALS（Amyotrophic Lateral Sclerosis、筋萎縮性側索硬化症）という2つの神経難病を主なターゲットとして、根本的な治療薬の開発に取組んでいる。
日本の創薬バイオベンチャーの戦略は、研究成果を導出して製薬企業に開発・製造販売を委ねるのが一般的だが、同社は自社で開発を続け、医薬品の製造販売承認を得る方針で事業化を目指している。さらに、同社はHGFタンパク質を生産・精製する工程や長期安定化させる製剤組成の確立により、医薬品のグレードで量産できる体制を確立している。そのことが様々な疾患の再生治療薬を開発できる基盤になっており、他社にHGFタンパク質を原薬で供給するというビジネスもスタートしている。HGFは様々な難病に対する治療薬になり得る可能性を持っているが、単独で開発できる対象疾患には限りがある。別の会社がある疾患を対象にHGF治療薬を開発したいという場合、同社はHGFタンパク質を原薬で供給することで収益を得ていくこともできる。実際、同社は米国ハーバード大学発ベンチャーであるクラリス・バイオセラピューティクス社（以下「クラリス社」）に対し、眼科領域におけるHGF原薬（KP-100）供給に関する契約を締結済みで出荷を開始している。
同社の臨床試験パイプラインは第Ⅲ相試験1本（脊髄損傷急性期）、第II相試験2本（ALS、声帯瘢痕）、第I相試験1本（急性腎臓障害）である。第Ⅲ相試験を実施中の脊髄損傷急性期のパイプラインについては、2019年9月に厚生労働省より希少疾病用医薬品指定を受けており、上市確度が高いと同社は考えている。同社は丸石製薬や東邦ホールディングス（東証1部、8129）との資本業務提携によりサプライチェーンを確立済みであり、脊髄損傷急性期を対象とするHGF再生治療薬として2025年9月期の上市を目指している。
脊髄損傷治療薬は慶應義塾大学医学部生理学の岡野栄之教授および同整形外科の中村雅也教授、ALS治療薬は東北大学医学部脳神経内科の青木正志教授と共同で開発し事業化を目指している。事故などで中枢神経が損傷を受け、四肢や体を動かすことができなくなる脊髄損傷に対し、ALSは筋肉の運動を司る運動神経が侵されていく原因不明の病気である。どちらも根本的な治療薬が存在せず、患者の体が動かなくなることで、介護する人の負担が大きい難病だが、HGFには組織・臓器を保護・再生・修復する作用がある（根本治療薬候補）。
同社の売上高の種類は、契約一時金、研究開発の進捗により受取るマイルストーン、研究協力金、および上市後のロイヤリティ、販売売上（医薬品製品販売、原薬供給、試薬販売）などで構成される。
同社のコスト構造は売上原価並びに販売費及び一般管理費（研究開発費+その他一般管理費）から構成されている。
業績動向
2021年9月期実績は、売上高290百万円（前年同期比38.0％減）、営業損失358百万円（前期は172百万円の営業損失）、経常損失300百万円（前期は116百万円の経常損失）、当期純損失301百万円（前期は118百万円の当期純損失）であった。売上高は、クラリス・バイオセラピューティクス社に対する原薬供給売上および技術アクセスフィー収入によるもの。販売費及び一般管理費は576百万円（前期比9.9%減）となり、うち研究開発費は399百万円（同18.6%減）となった。
2022年9月期の会社予想は売上高355百万円（前期比22.5％増）、営業損失1,357百万円（前期は358百万円の営業損失）、経常損失1,295百万円（前期は300百万円の経常損失）、当期純損失1,297百万円（前期は301百万円の当期純損失）を見込む。売上高は、クラリス・バイオセラピューティクス社に対する原薬供給売上および技術アクセスフィー収入の獲得を見込んでいる。販売費及び一般管理費は1,573百万円（前期比173.1%増）となり、うち研究開発費は1,325百万円（前期比232.5％増）を見込んでいる。
同社は中期事業計画および数値目標を公開していない。同社は国内で脊髄損傷急性期のHGF再生治療薬の製造販売承認（2025年9月期目標）が得られた後は、恒常的な製品売上により黒字化達成を目指している。さらに同社はALSなど他の難治性疾患の再生治療薬へ適応領域を拡大し、同時に海外での市場開拓に乗り出す計画である。
同社の強みと弱み
同社の強みとしては、1）HGFタンパク質を医薬品のグレードで量産できる体制を確立していること、2）多機能因子でありかつヒト由来で安全性が高いHGFタンパク質の特性を生かし、適応拡大可能な創薬シーズを持っていること、3) HGFタンパク質を製造するためのマスターセルバンクの使用許諾をHGF発見者から受け保管・管理していること、であるとSR社は考える。
一方、同社の弱みとしては、1）主要パイプライン（脊髄損傷急性期、ALS、声帯瘢痕）の薬事承認未取得、2）経営資源の制約があり、市場が大きい急性腎障害の医薬品の自社開発が第I相試験で止まっていること、3）物質特許が既に失効しており、同社の保有する用途特許や製剤特許の権利範囲以外においては他社が自由にHGF再生治療薬の開発ができること、であるとSR社は考える。
社名の由来
主要経営指標の推移
*表の数値が会社資料とは異なる場合があるが、四捨五入により生じた相違であることに留意。
*総資産回転率＝売上高÷（期首および期末の総資産の平均値）
* 2020年11月12日付で普通株式1株につき20株の割合で株式分割を行っている。当該株式分割については、2019年9月期の期首に株式分割が行われたと仮定してEPSおよびBPSを算定している。
直近更新内容
「神経疾患の治療に適した HGF 製剤」の特許（欧州）登録
クリングルファーマ株式会社は、「神経疾患の治療に適した HGF 製剤」の特許（欧州）登録に関して発表した。
（リリースへのリンクはこちら）
同社が出願中の「神経疾患の治療に適したHGF製剤 （以下、「本特許」）」について、欧州で特許登録された。 本特許は、組換えヒトHGF （肝細胞増殖因子） の製剤をカバーする特許となる。
発明の名称：神経疾患の治療に適したHGF製剤 （HGF PREPARATION SUITABLE FOR TREATMENT OF NERVOUS DESEASES）
出願人：同社
特許番号：3192524
本特許は、安全性かつ安定性に優れた神経疾患の治療に適した製剤 （以下、「本製剤」）に関するものである。 本製剤は、現在、国内で実施中の脊髄損傷急性期に対する第Ⅲ相試験（企業治験）、および筋萎縮性側索硬化症（ALS） に対する第Ⅱ相試験（医師主導治験）の治験薬として使用されている。 また、本製剤は神経疾患に限定せずに使用することが可能で、声帯痕に対する第Ⅰ/Ⅱ相試験 （医師主導治験）において声帯内局所に投与する治験薬としても使用された実績があり将来的にはHGF製剤の適応拡大の基盤となるものである。
本特許は今回登録された欧州のほかに、既に日本、米国、カナダ、韓国で権利化されている。 これにより、すでに脊髄損傷に対するHGFの用途特許の権利を国内外で確保している同社は、本特許と用途特許とを合わせて、HGF医薬品の事業展開に有利な知財環境を構築することができる。同社は、引き続きHGF製剤を用いた臨床開発を推進し、脊髄損傷急性期やALSなどの神経難病治療薬の早期実用化を目指す。日本特許発明は、近畿経済産業局による地域イノベーション創出研究開発事業（2010年度補正予算事業）の成果に基づくものである。
なお、本件が2022年9月期業績に与える影響はない。
ALSを対象とする第Ⅱ相試験（医師主導治験）の最終観察日終了
クリングルファーマ株式会社は、ALSを対象とする第Ⅱ相試験（医師主導治験）の最終観察日終了に関して発表した。
（リリース文へのリンクはこちら）
同社が開発している組換えヒトHGFタンパク質（開発コード：KP-100IT）について、現在、東北大学病院と大阪大学医学部附属病院において ALS 患者を対象とする第Ⅱ相試験（東北大学医学部脳神経内科青木正志教授を治験調整医師とする医師主導治験、以下「本治験」）が実施されているが、この度、最終症例の最終観察日が終了した。
本治験は、ALS 患者に対してKP-100ITを脊髄腔内投与することによる有効性及び安全性を検証するプラセボ対照二重盲検比較試験である。本治験では、盲験下で治験薬（実薬もしくはプラセボ）を投与する二重盲検期（6ヶ月）に続いて、希望する患者全員に実薬を投与する継続投与期（6ヶ月）が設定されており、患者への投与期間は最長で1年間に及ぶ。本治験の患者組入れは2020年11月に完了しているが、この度、最後の患者の投与期間が経過し最終観察日が滞りなく終了した。今後、全てのデータを収集し、データ解析が行われる。同社は治験薬提供者という立場上、データ解析には関与しないことになっている。解析が終了後、東北大学よりデータ開示を受け次第、同社は結果を開示する。なお、本件は計画通りの進捗であり、2022年9月期業績への影響はない。
組換えHGFタンパク質を用いた難治性線維症治療薬の開発
クリングルファーマ株式会社は、組換えHGFタンパク質を用いた難治性線維症治療薬の開発に関して発表した。
（リリースへのリンクはこちら）
同社は、組換えHGFタンパク質を用いた難治性線維症治療薬の開発について、国立研究開発法人日本医療研究開発機構（以下AMED）による2021年度医療研究開発革新基盤創成事業（以下CiCLE）第6回公募課題として採択された。
CiCLE（Cyclic Innovation for Clinical Empowerment）は、「医療分野のオープンイノベーション基盤の形成・強化」や、産学連携で実施する医薬品、医療機器、再生医療等製品、医療技術などの「医療分野の研究開発」を対象とするAMED支援事業の一つである。
採択された研究開発課題
本研究開発は、HGFのマルチな作用の中でも抗線維化作用に着目し、線維性疾患に対する画期的な治療法の開発に向けた臨床応用研究の推進を目的とするものである。第一に治療法の基盤構築のため、声帯瘢痕を対象とした臨床試験（第Ⅱ/Ⅲ相試験）を実施することにより、POC(Proof of Concept)を獲得することを目標とする。また、並行してHGFの声帯瘢痕に対する治療効果の分子メカニズムの研究および肺線維症モデルなどの線維性疾患モデルを用いた薬効試験を実施し、様々な線維性疾患への適応拡大を目指す。線維性疾患の一つである声帯瘢痕の臨床試験によりPOCを得ることは、HGF が線維化組織の再生・修復に効果があることの証左となり、他の線維性疾患への実用化の可能性を高めることが期待できる。
なお、CiCLEでは、あらかじめ設定した開発目標を達成した場合は、AMEDから受領した委託費の全額をAMEDに返済する。そのため、契約締結時に委託費総額に相当する担保または債務保証の設定を求められる場合がある。同社は、声帯瘢痕を対象とした組換えHGFタンパク質の医薬品開発のための資金調達を目的として、すでに新株予約権を発行しているが、当該新株予約権発行および行使による調達資金の一部または全部を上記の担保に供する可能性がある。当該新株予約権の資金使途の変更については、CiCLEの担保設定の詳細が決まり次第、改めてリリースする。
また、本件による 2021年9月期および2022年9月期業績への影響はないとしている。
第三者割当てによる行使価額修正条項付第10回新株予約権の発行およびコミットメント条項付き第三者割当契約の締結に関して発表
クリングルファーマ株式会社は、第三者割当てによる行使価額修正条項付第10回新株予約権の発行およびコミットメント条項付き第三者割当契約の締結に関して発表した。
（リリース文へのリンクはこちら）
同社は、2021年10月15日開催の同社取締役会において、以下のとおり、バークレイズ・バンク・ピーエルシー（以下、バークレイズ・バンク）を割当予定先として、第三者割当の方法により行使価額修正条項付第10回新株予約権（以下、本新株予約権）を発行することおよび金融商品取引法による届出の効力発生後に、コミットメント条項付き第三者割当契約（以下、本第三者割当契約）を締結することを決議した。
今回の資金調達により、本新株予約権全部が行使された場合に同社普通株式は最大1,000,000株（議決権10,000個相当）増加する。2021年9月30日現在の発行済株式総数4,334,700株に対して最大23.07％の増加、2021年9月30日現在の総議決権数43,323個に対して最大23.08％の希薄化が生じる。
募集の概要
行使価額が修正される場合があるが、上限行使価額はない。下限行使価額は535円である。
・ バークレイズ・バンクによる同新株予約権の行使コミット
・ 同社による同新株予約権の行使停止
・ 同社による対象有価証券の処分などの禁止（ロックアップ）
調達する資金の額
同第三者割当により調達する資金の使途
声帯瘢痕を対象とした臨床開発費用（支出予定時期2021年11月～2026年12月）：486,070千円
同社は組換えヒトHGFタンパク質による声帯瘢痕の開発パイプラインを自社開発および販売提携モデルの一つとして位置づけ、自社臨床試験による有効性の検証および製造販売承認の取得を行う方針としている。今回の資金調達に係る資金のうち486百万円を、声帯瘢痕を対象とした臨床試験（第Ⅱ/Ⅲ相試験）を実施するための費用と申請業務に係る費用に充当する予定である。当該試験の詳細は PMDAと協議の上決定されるが、同社としては、現時点において概要を以下のように考えている。
声帯瘢痕用治験薬の製造と市販製剤の開発費用（支出予定時期2021年11月～2026年12月）：394,000千円
今回の資金調達に係る資金のうち394百万円を、声帯瘢痕を対象とした臨床試験を実施するための治験薬の製造および市販製剤の開発費用に充当する予定である。声帯瘢痕に対する投与用量は神経系の疾患と比較して、10分の1以下になると想定している。声帯瘢痕の臨床試験では、脊髄損傷急性期およびALSの臨床試験に使用されている製剤と同じものを希釈して使用しているが、市販に向けては声帯瘢痕用の少量製剤の開発が必要になると考えている。そのため、第Ⅱ/Ⅲ相試験の実施中に少量製剤の検討、市販スケールでの製造検討および各種試験を実施する予定としている。
支出予定時期までの資金管理については、銀行預金などの安定的な金融資産で運用する予定である。同新株予約権の行使状況によって資金調達額や調達時期が決定されることから、行使可能期間中に行使が行われず、同新株予約権の行使による資金調達ができない場合がある。この場合は、手元資金の活用や他の方法による資金調達の実施により充当する予定である。また、同社は実施時期の早いものから優先して調達資金を充当する予定である。
業績動向
四半期実績推移
*表の数値が会社資料とは異なる場合があるが、四捨五入により生じた相違であることに留意。
2021年9月期通期実績
業績概要：
2021年9月期実績は下記の通りである。
売上高は290百万円（前期比38.0%減）となった。これは、クラリス・バイオセラピューティクス社に対する原薬供給売上および技術アクセスフィー収入によるものである。技術アクセスフィー収入は、2021年8月から計上している。売上原価は72百万円（前期の売上原価はなし）となった。前期までは、過年度において研究開発費として費用化された原薬を販売していたが、当期より原薬の原価計算を開始することにより、売上原価が発生している。
販売費及び一般管理費は576百万円（前期比9.9%減）となった。販売費及び一般管理費に含まれる研究開発費は399百万円（前期比18.6%減）となった。研究開発費は、ALSパイプライン関連71百万円（前期比118.5%増）、脊髄損傷パイプライン関連153百万円（前期比49.0%減）、両パイプライン共通のGMP製造関連116百万円（前期比5.3%増）およびその他の研究開発費58百万円（同25.2%増）から構成されている。販売費及び一般管理費は、研究開発費とその他一般管理費178百万円（同18.6%増）の合計額となっている。
販売費及び一般管理費については、期初会社予想より599百万円少ない着地となった。新型コロナウイルス感染症拡大・長期化を原因とした世界的な工場稼働率の低下や新型コロナウイルスに対するワクチン製造への優先的な原材料供給等により、同社のHGF製造開発に必要となる原材料等の供給量の低下、供給の遅延などが発生したため。また、期初に予定していた試験の見直しを行い、一部不要な試験を行わないなど試験項目のスリム化も行った。なお、脊髄損傷急性期の承認申請スケジュールや進行している他のパイプラインに影響はない。
販売費及び一般管理費は減少したものの、前期より売上高が減少したことおよび売上原価が発生したことにより、営業損失は358百万円（前期は営業損失172百万円）となった。営業外収益は、前期と比較して19百万円増加の82百万円となった。これは、主に補助金収入の増加20百万円によるものである。また、営業外費用は、前期と比較して16百万円増加の24百万円となった。これは、主に上場関連費用の発生16百万円によるものである。
これらの結果により、当期の経常損失は300百万円（前期の経常損失は116百万円)、当期純損失は301百万円（前期の当期純損失は118百万円）となった。
パイプライン別状況
脊髄損傷（SCI: Spinal Cord Injury）急性期
慶應義塾大学医学部整形外科中村雅也教授を治験調整医師とする治験実施体制のもとで、第Ⅰ/Ⅱ相試験を実施し、安全性を確認するとともに有効性を示唆する結果を得た。第Ⅰ/Ⅱ相試験で得られたPOCを検証する目的で次の第Ⅲ相試験の計画を策定し、2020年6月9日付で医薬品医療機器総合機構（PMDA）に治験計画届書を提出した。同年7月より第Ⅲ相試験を総合せき損センター、北海道せき損センターおよび村山医療センターの3施設で開始した。2021年3月より神戸赤十字病院および愛仁会リハビリテーション病院を加えた合計5施設を治験実施医療機関としており、計画から遅延することなく患者組入れを継続している。
脊髄損傷急性期治療薬の製造販売承認取得に向けて、組換えヒトHGFタンパク質の製造プロセスに関する各種試験を行っている。原薬製造については、承認申請に必要とされる実製造と同様のプロセスで行う試験製造（プロセスバリデーション）を実施中である。なお、新型コロナウイルス感染症拡大・長期化を原因とした世界的な工場稼働率の低下や新型コロナウイルスに対するワクチン製造への優先的な原材料供給などにより、同社のHGF製造開発に必要となる原材料などの供給量の低下、供給の遅延などが発生し、当期に完了を予定していた試験の一部は、2022年9月期での完了予定に変更となっている。
また、iPS細胞由来神経前駆細胞の移植技術などを組み合わせて、脊髄損傷を対象に、組換えヒトHGFタンパク質製剤のより効果的な投与方法や投与のタイミングを検討するために、2021年2月より慶應義塾大学医学部と新たな共同研究を開始している。2021年6月には、アジア太平洋脊椎外科学会とアジア太平洋小児整形外科学会の第13回合同学会（APSS-APPOS 2021、2021年6月9日～12日、於神戸国際会議場）において、SCI急性期での第Ⅰ/Ⅱ相試験に関する発表がAPSS CONGRESS Best Clinical Research Award （APSS 会議最優秀臨床研究賞）を受賞した。
筋萎縮性側索硬化症（ALS: Amyotrophic Lateral Sclerosis）
2016年5月より東北大学医学部神経内科青木正志教授による医師主導治験として開始された第II相試験について、東北大学病院および大阪大学医学部附属病院において患者組入れを継続してきた。2020年11月には患者組入れを終了し、2021年12月に最終症例の最終観察日が終了している。同社は、治験薬提供者の立場から従来より治験薬の提供ならびに当該治験の運営・推進支援、治験薬の安定性試験等を継続して実施しており、当期においても治験薬の安定性試験を実施している。
また、2021年3月をもって日本医療研究開発機構(AMED)からの補助金が終了したことに伴う当該治験の停滞を回避するため、同社より、医薬品開発業務受託機関（CRO）などに係る治験費用の負担を行った。2021年9月には、アジア―環太平洋ALSコンソーシアムにおいて、青木正志教授により組換えヒトHGFタンパク質によるALS治療薬の開発経緯に関して学会発表が行われた。
声帯瘢痕（VFS: Vocal Fold Scar）
声帯粘膜が硬く変性(線維化)する疾患であるVFSを対象とした医師主導による第Ⅰ/Ⅱ相試験によって、KP-100製剤の声帯内投与の安全性が確認され、声帯の機能回復を示す症例も確認された(J Tissue Eng Regen Med. 2017;1–8.)。当期においては、2019年７月に実施したPMDAとの事前面談を踏まえ、POCの取得を目的とする次相試験（プラセボ対照二重盲検比較試験）について、京都府立医科大学と協議を重ねており、2022年9月期より開始する計画を策定している。また、本開発費用の調達を目的として、2021年10月に新株予約権の発行を行った。
クラリス社への原薬供給
同社は、2020年4月に米国のクラリス社とLicense and Supply Agreementを締結し、クラリス社が米国において眼科疾患を対象に臨床開発を進めるためのHGF原薬の供給を行っている。当期においては、クラリス社に対し治験薬製造や各種試験等に必要となるHGF原薬を継続して供給した。また、同社が提供した各種情報をもとに、クラリス社は神経栄養性角膜炎を対象とする第Ⅰ/Ⅱ相試験を開始するためのIND申請（米国食品医薬品局（FDA）に対する新薬治験開始申請）を2021年5月に実施しており、同年8月には第1例目の被験者への投与が開始された。
事業開発活動
当期においては、脊髄損傷急性期での海外展開を見据えて、海外製薬企業などとの事業提携協議を中心に、事業開発活動を行った。また、2021年9月には、同社パイプラインの主成分である組換えヒトHGFタンパク質（5 アミノ酸欠損・糖鎖付加型、開発コード：KP-100）の国際一般名称が、「Oremepermin Alfa」（オレメペルミン アルファ）に決定した。
財政状態
当期末における総資産は、前期末に比べ285百万円増加し2,636百万円となった。
(資産）
流動資産は、前期末に比べて285百万円増加し、2,635百万円となった。これは主として、原薬販売を目的とした商品及び製品が88百万円発生したこと並びに今後の原薬製剤化の研究開発などを目的とした原材料及び貯蔵品180百万円増加したことによるものである。固定資産は、前期末と同額の1,031百万円となった。この結果、資産合計は、前期末比285百万円増加し、2,636百万円となった。
(負債）
流動負債は、前期末に比べ32百万円減少し127百万円となった。これは主として、原薬製造が進んだことなどにより未払金が26百万円減少したことによるものである。固定負債は、前期末とほぼ同額の2百万円となった。この結果、負債合計は、前期末に比べて32百万円減少し129百万円となった。
(純資産）
純資産は、2,506百万円となり、前期末と比較して318百万円増加した。これは、主として、当期純損失が301百万円計上された一方、同社株式の上場に伴う増資による資本金及び資本準備金がそれぞれ307百万円増加し、新株予約権の行使により資本金及び資本準備金がそれぞれ3百万円増加したことによるものである。なお、2021年7月に資本金及び資本準備金の額の減少により、資本金558百万円、資本準備金208百万円をそれぞれ減少し、同額をその他資本剰余金に振り替えるとともに、当該その他資本剰余金765百万円を繰越利益剰余金の欠損填補に充当している。この結果、資本金52百万円、資本剰余金2,756百万円、利益剰余金△301百万円となった。
キャッシュ・フローの概況
現金及び現金同等物（以下「資金」）は、前期末に比べ35百万円増加し2,138百万円となった。
（営業活動によるキャッシュ・フロー）
営業活動に使用した資金は561百万円となった。これは主に、補助金の受取額87百万円があるものの、税引前当期純損失△300百万円および棚卸資産の増加額△269百万円によるものである。
（投資活動によるキャッシュ・フロー）
投資活動によるキャッシュ・フローは発生していない。
（財務活動によるキャッシュ・フロー）
財務活動により増加した資金は596百万円となった。これは主に、株式の発行による収入612百万円および上場関連費用の支出△16百万円によるものである。
過去の四半期実績と通期実績は、過去の財務諸表へ
2022年9月期通期見通し
*表の数値が会社資料とは異なる場合があるが、四捨五入により生じた相違であることに留意。
売上高
2021年9月期は、売上高は、眼科疾患の領域において米国クラリス・バイオセラピューティクス社との間で締結した「License and Supply Agreement」に基づく組換えヒトHGFタンパク質（KP-100）原薬供給売上のほか、クラリス社が実施する最初の臨床試験における初回投与を起点として、同社が毎年受領することとなる技術アクセスフィー（定額）収入を計上している。2022年9月期は、引き続き、クラリス社に対する原薬供給売上および技術アクセスフィー収入の獲得を見込んでいる。以上により、2022年９月期の売上高は355百万円（前期比22.5％増）を見込んでいる。なお、クラリス社への原薬供給売上は、クラリス社の開発の進捗次第で変動するものである。
脊髄損傷急性期においては、2022年後半に第Ⅲ相試験が終了予定である。その後、データを固定し解析・検証するため、同社からの結果開示は 2023年前半となる見込みである。
ALSにおいては、2022年前半に第Ⅱ相試験が終了予定である。その後、東北大学にてデータ固定と解析・検証が行われる。同社からの結果開示は、2022年前半から中旬となる見込みである。第Ⅱ相試験の結果が主要評価項目で統計的な有意差が付くような結果であれば、「難病の患者に対する医療等に関する法律」において難病指定を受けている難治性神経疾患であるため、PMDAと早期承認の可能性を協議する方針である。
また、ALSについて、第Ⅱ相試験終了後は提携パートナーによる開発を計画している。提携パートナーが決まった際には、新規提携に伴う契約一時金が発生する可能性があるものの、期初時点では不確実であるため売上予想には織り込んでいない。同社は2021年6月に経営戦略室を開設し、事業開発要員を採用し、体制を強化した。その上で国内外の製薬会社と提携を模索している。
声帯瘢痕においては、2022年後半より第Ⅱ/Ⅲ相試験を開始予定である。
急性腎障害においては、第Ⅱ相試験のパートナーを探索中である。
売上原価
売上原価は、2021年9月期は、米国クラリス・バイオセラピューティクス社へ供給する原薬の製造原価を計上しているが、2022年9月期も、引き続き、過去の原薬製造実績から単位重量当たりの原薬製造原価を算定し、クラリス社への供給見込量を乗じた金額138百万円（前期比92.7％増）を見込んでいる。
なお、売上原価比率が2021年9月期は24.7％であったものの、2022年9月期会社計画では38.9％に上昇する見込みである。2021年9月期においては、一部過年度において研究開発費として費用化された原薬を販売していたため。2022年9月期以降は、生産した原薬の全量を原価計算して計上することとなる。
販管費及び一般管理費
販売費及び一般管理費は、研究開発費とその他一般管理費から構成されている。
研究開発費は、2021年9月期は399百万円であるのに対して、2022年9月期は1,325百万円（前期比232.5％増）を見込んでおり、内訳は以下のとおりである。
(ア) 脊髄損傷（SCI）急性期パイプラインの研究開発費については、2021年9月期は153百万円であるのに対して、2022年9月期は、第Ⅲ相試験関係費用について、開発業務受託機関（CRO）から入手した見積金額および過去の第Ⅰ/Ⅱ相試験での実績に基づく費用として250百万円（前期比63.0％増）を見込んでいる。
(イ) ALSパイプラインの研究開発費については、2021年9月期は71百万円であるのに対して、2022年9月期は、東北大学から入手した2021年4月から第Ⅱ相試験終了時までの見積金額を各期に期間按分した金額のほか、当該試験データを使用するための費用などを過年度の実績に基づいて算定し、これらの金額を合計して97百万円（前期比36.7％増）を見込んでいる。
(ウ) 声帯瘢痕パイプラインの研究開発費については、開発業務受託機関（CRO）など関係各所からの見積等に基づいて、2022年9月期より新たに151百万円（前期の計上はなし）を見込んでいる。
(エ) 脊髄損傷、ALSおよび声帯瘢痕の疾患領域共通のGMP製造に係る研究開発費については、2021年9月期は115百万円であるのに対して、2022年9月期は、製剤化のための試験および原薬製造を計画しており、当該試験および原薬製造に係る費用について、同社医薬開発部が作成したGMP製造スケジュールおよび製造原価/ロットの見積、取引先の試験費用の見積に基づく金額の合計として709百万円（前期比513.7％増）を見込んでいる。なお、製造原価/ロットの見積については、過去の製造実績に基づく金額として見込んでいる。
(オ) その他の研究開発費として、医薬開発部および信頼性保証部の人件費のほか、通信費や旅費交通費などの諸費用から構成されており、2021年9月期は57百万円であるのに対して、2022年9月期は116百万円（前期比101.7％増）を見込んでいる。なお、当該人件費は、人員計画に基づき昇給を加味した金額を見込んでおり、その他の諸費用については、過去の実績に基づく金額を見込んでいる。自社で製造販売業の業務許可を取得するため、社内体制を強化している。
(カ) その他一般管理費は、主に役員報酬並びに医薬開発部および信頼性保証部以外の部門の人件費のほか、地代家賃、支払報酬などの諸費用から構成されており、2021年9月期は177百万円であるのに対して、2022年9月期は248百万円（前期比40.2％増）を見込んでいる。なお、当該人件費は、人員計画に基づき昇給を加味した金額を見込んでおり、その他の諸費用については、過去の実績に基づく金額を見込んでいる。
なお、2021年9月期は、新型コロナウイルス感染症拡大‧長期化を原因とした世界的な工場稼働率の低下や新型コロナウイルスに対するワクチン製造への優先的な原材料供給などがあった。このため、同社のHGF製造開発に必要となる原材料などの供給量の低下、供給の遅延などが発生した。2022年9月期においても、発注してから納品まで通常よりも時間を要する原材料があるものの、余裕を持って発注しているため、計画通りに納入される見込みである。
以上により、2022年9月期の売上原価は138百万円（前期比92.7％増）、販売費及び一般管理費は1,573百万円（同173.1％増）、営業損失は1,357百万円（前期は358百万円の営業損失）を見込んでいる。
経常損失
営業外収益は、2021年9月期は82百万円であるのに対して、2022年9月期は80百万円（前期比2.8％減）を見込んでいる。内訳としては、主に2020年9月期における脊髄損傷急性期パイプラインに係る補助金収入の実績金額82百万円に基づき80百万円を見込んでいる。営業外費用は、2021年9月期は24百万円であるのに対して、2022年9月期は、主に証券会社や印刷会社、弁護士等からの見積に基づき新株予約権発行費および株式交付費からなる17百万円（前期比26.4％減）を見込んでいる。以上により、2022年9月期の経常損失は1,295百万円（前期は300百万円の経常損失）を見込んでいる。
当期純損失
特別利益及び特別損失は、業績予想作成時点で見込んでいるものはない。 以上により、2022年9月期の当期純損失は1,297百万円（前期は301百万円の当期純損失）を見込んでいる。
中期事業計画
現状
同社は中期事業計画および数値目標を公開していない。同社には、現時点では上市された製品はなく、HGF（肝細胞増殖因子）による難治性疾患の再生治療薬の研究開発を進める先行投資の段階にあるからである。2020年9月期の売上高468百万円については、事業会社（丸石製薬、クラリス社）との提携に伴う契約一時金のみであり、2021年9月期もクラリス社以外の売上高計上の目途が立っていない。これは同社に特異的なことではなく、創薬型ベンチャーは基本的に赤字先行のビジネスモデルであり、営業黒字の企業は数社に限られる。米国バイオ企業（バイオテクノロジー指数組入れ約160社）も全体の7割が赤字企業で構成されている。
中期展望のポイント
同社において、臨床試験までステージが進んでいるパイプラインは4件（脊髄損傷急性期、ALS、声帯瘢痕、急性腎障害）、動物疾患モデルにおいて有効性が認められ、臨床試験準備のステージに進んでいるパイプラインが1件（クラリス社による眼科領域）、基礎研究のステージにあるパイプラインが複数件ある。現在は最も開発ステージの進んでいる（第Ⅲ相試験：Phase3）脊髄損傷急性期を対象とした医薬品開発に注力し、製造販売承認を得ることにリソースを集約している。
一方、基礎研究については大学などとの研究機関と共同研究を継続し、新規適応症の開拓、新規シーズの探索を行っている。同社は国内で脊髄損傷急性期のHGF再生治療薬の製造販売承認（2025年9月期目標）が得られた後は、恒常的な製品売上により黒字化達成を目指している。さらに同社はALSなど他の難治性疾患の再生治療薬へ適応領域を拡大し、同時に海外での市場開拓に乗り出す計画である。
研究開発費予算
同社は、2001年12月設立以来、HGF再生治療薬の研究開発および臨床試験を重ねており、2020年9月期までに累計で70億円程度の研究開発費が投じられている。同社は2021年9月期の研究開発費998百万円を含む約30億円程度を2023年9月期までの3年間で研究開発予算に充てる予定である。第Ⅲ相試験中の脊髄損傷急性期にその多くを集中投入し、他のパイプラインや海外での治験は提携パートナーとの共同開発や補助金申請により進める計画である。
(ア) 脊髄損傷（SCI）急性期パイプラインの研究開発費については、2021年９月期は153百万円であるのに対して、2022年９月期は、第Ⅲ相試験関係費用について、開発業務受託機関（CRO）から入手した見積金額および過去の第Ⅰ/Ⅱ相試験での実績に基づく費用として250百万円（前期比62.9％増）を見込んでいる。
(ア) 脊髄損傷、ALSおよび声帯瘢痕の疾患領域共通のGMP製造に係る研究開発費については、2021年９月期は116百万円であるのに対して、2022年９月期は、製剤化のための試験および原薬製造を計画しており、当該試験および原薬製造に係る費用について、同社医薬開発部が作成したGMP製造スケジュールおよび製造原価/ロットの見積、取引先の試験費用の見積に基づく金額の合計として709百万円（前期比513.1％増）を見込んでいる。なお、製造原価/ロットの見積については、過去の製造実績に基づく金額として見込んでいる。
(ア) その他の研究開発費として、医薬開発部および信頼性保証部の人件費のほか、通信費や旅費交通費などの諸費用から構成されており、2021年９月期は58百万円であるのに対して、2022年９月期は116百万円（前期比100.1％増）を見込んでいる。なお、当該人件費は、人員計画に基づき昇給を加味した金額を見込んでおり、その他の諸費用については、過去の実績に基づく金額を見込んでいる。
営業外収益は、2021年９月期は82百万円であるのに対して、2022年９月期は80百万円（前期比2.8％減）を見込んでいる。内訳としては、主に2020年９月期における脊髄損傷急性期パイプラインに係る補助金収入の実績金額82百万円に基づき80百万円を見込んでいる。営業外費用は、2021年９月期は24百万円であるのに対して、2022年９月期は、主に証券会社や印刷会社、弁護士等からの見積に基づき新株予約権発行費および株式交付費からなる17百万円（前期比29.4％減）を見込んでいる。以上により、2022年９月期の経常損失は1,295百万円（前期は300百万円の経常損失）を見込んでいる。
事業内容
ビジネスモデルの概要
事業概要
同社の特長
レイトステージ（第Ⅲ相試験実施中）再生創薬バイオベンチャー
患者数の少ない難治性疾患では、疾患の原因も病態も明らかでないことがあり、臨床試験の評価項目の設定や症例の選定などが難しいとされている。同社では、大学との連携により、難治性疾患に対する専門的な知見を集積し、小規模で成功確度が高い評価項目を策定し臨床試験を実施している。難治性疾患は治験者数が比較的少なく、ベンチャー企業でも単独で第III相試験を実施しやすく、また、組換えタンパク質のようなバイオ医薬品は承認されれば比較的高い薬価が期待できる。第III相試験を自社で実施中の脊髄損傷急性期のパイプラインについては、厚生労働省より希少疾病用医薬品指定を取得できており、上市確度が高い（約64％：イーライリリー社および経済産業省「伊藤レポート2.0」より）と同社は考えており、2025年9月期にはHGF再生治療薬の上市を目指している。
希少疾病を対象にHGF（Hepatocyte Growth Factor、 肝細胞増殖因子）を使った医薬品の自社開発を推進
脊髄損傷急性期パイプラインの事業化の見通し
第Ⅰ/Ⅱ相試験（2014年6月～2018年10月）により有効性を示唆 → 希少疾病用医薬品指定を取得（2019年9月）
2020年7月より第Ⅲ相試験実施中（HGF投与群のみ、目標症例数25症例）
サプライチェーン確立済み （丸石製薬、東邦ホールディングス）
HGF再生治療薬のプラットフォーマー
組換えHGFタンパク質：ファースト・イン・クラスの開発シーズ
医薬品としての製造・量産体制を確立
多くの疾患への適応拡大による成長可能性
米国クラリス社への原薬供給による眼科領域での開発
プロダクト
同社は、大阪大学発の創薬バイオベンチャーとして2001年に大阪で設立された。HGFを使った医薬品を実用化し、国内だけでなく世界中の難病患者を対象として難治性疾患（症例数が少なく原因不明で治療法が確立しておらず、生活面への長期にわたる支障がある疾患であることが多い）治療薬の研究開発を行っている。同社は2005年、故中村敏一氏（当時：大阪大学大学院医学系研究科教授）の発見したHGFタンパク質の再生治療薬への応用を開発パイプラインとして導入し、組換えDNA技術を応用したHGFタンパク質（以下、「組換えヒトHGFタンパク質」という）の製造法の確立、非臨床試験の実施を経て、欧米および日本における臨床試験を複数実施した。その結果、脊髄損傷急性期を対象とした第I/II相試験（2014年6月～2018年10月）において組換えヒトHGFタンパク質の医薬品としての安全性を確認するとともに、有効性を示唆する結果を得て、2020年7月よりこの試験で得られたPOCを検証する目的で第Ⅲ相試験を実施している。
HGFとはヒトの体の中にあるタンパク質で、主に肝臓の細胞を増殖させる生体内の因子としての役割を担っている。肝臓は人間の体で最も再生能力が高い臓器で、生体肝移植の手術を例に挙げるなら、提供者の肝臓を1/3ほど切除した場合も、その部分はやがて元の大きさまで再生する。中村敏一氏および同社が研究を進めた結果、このタンパク質が肝臓だけでなく、様々な臓器や組織の再生・修復に関わり、神経系にも強力に作用することが明らかになった。
主なターゲット
同社は、脊髄損傷急性期とALS（筋萎縮性側索硬化症）という2つの神経難病を主なターゲットとして、根本的な治療薬の開発に取り組んでいる。脊髄損傷治療薬は慶應義塾大学医学部生理学の岡野栄之教授および同整形外科の中村雅也教授、ALS治療薬は東北大学医学部脳神経内科の青木正志教授と共同で開発し事業化を目指している。事故などで中枢神経が損傷を受け、四肢や体を動かすことができなくなる脊髄損傷に対し、ALSは筋肉の運動を司る運動神経が侵されていく原因不明の病気である。どちらも根本的な治療薬が存在せず、患者の体が動かなくなることで、介護する人の負担が大きい難病だが、HGFには組織・臓器を保護・再生・修復する作用がある（根本治療薬候補）。
開発・製品化および原薬供給まで全て自社で行う
日本の創薬バイオベンチャーの戦略は、研究成果を導出して製薬企業に開発・製造販売を委ねるのが一般的だが、同社は自社で開発を続け、医薬品の製造販売承認を得る方針で事業化を目指している。さらに、同社はHGFタンパク質を生産・精製する工程や長期安定化させる製剤組成の確立により、医薬品のグレードで量産できる体制を確立している。そのことが様々な疾患の再生治療薬を開発できる基盤になっており、他社にHGFタンパク質を原薬で供給するというビジネスもスタートしている。HGFは様々な難病に対する治療薬になり得る可能性を持っているが、単独で開発できる対象疾患には限りがある。別の会社がある疾患を対象にHGF治療薬を開発したいという場合、同社はHGFタンパク質を原薬で供給することで収益を得ていくこともできる。実際、同社は米国ハーバード大学発ベンチャーであるクラリス社に対し、眼科領域におけるHGF原薬供給に関する契約を締結済みである。今後、同社は様々な疾患領域においてHGF原薬供給を拡大する計画である。
パイプライン
同社の臨床試験パイプラインは第Ⅲ相試験1本（脊髄損傷急性期）、第II相試験2本（ALS、声帯瘢痕）、第I相試験1本（急性腎臓障害）である。第Ⅲ相試験を実施中の脊髄損傷急性期のパイプラインについては、2019年9月に厚生労働省より希少疾病用医薬品指定を取得できており、上市確度が高いと同社は考えている。同社は丸石製薬や東邦ホールディングスとの資本業務提携によりサプライチェーンを確立済であり、脊髄損傷急性期を対象とするHGF再生治療薬として2025年9月期の上市を目指している。
売上高およびコスト構造
売上高
同社の売上高の種類は、契約一時金、研究開発の進捗により受取るマイルストーン、研究協力金、および上市後のロイヤリティ、販売売上（医薬品製品販売、原薬供給、試薬販売）などで構成される。
脊髄損傷急性期の疾患領域において、2020年9月期は、丸石製薬との間で締結した「KP100ITの独占的販売許諾等に関する契約書」に基づく契約一時金を売上として計上したが、2021年9月期は、同契約に基づく売上を見込んでいない。また、眼科疾患の領域において、2020年9月期は、米国クラリス社との間で締結した「License and Supply Agreement」に基づく契約一時金を売上として計上したが、2021年9月期は、同契約に基づく組換えヒトHGFタンパク質（KP-100）原薬供給売上のほか、クラリス社が実施する最初の臨床試験における初回投与を起点として、同社が毎年受領することとなる技術アクセスフィー（定額）収入を見込んでいる。以上より、同社は2021年9月期売上高206百万円（前期比55.9％減）を予想している。
*補助金収入（脊髄損傷急性期パイプラインに係る）は営業外収益に計上
コスト
同社のコスト構造は売上原価ならびに販売費及び一般管理費（研究開発費+その他一般管理費）から構成されている。
売上原価
売上原価は、2021年9月期に原薬供給に伴い原薬製造原価を初めて計上する。売上原価は、2020年9月期の計上はないが、2021年9月期は、米国クラリス社へ供給する原薬の製造原価について、過去の原薬製造実績から単位重量当たりの原薬製造原価を算定し、クラリス社への供給見込量を乗じた金額44百万円を売上原価として見込んでいる。
研究開発費
研究開発費は、医薬開発部の人件費、開発・製造委託費を含む。研究開発費は、2020年9月期490百万円に対し、2021年9月期998百万円（前期比104.0％増）を見込んでいる。内訳は次のとおり。
脊髄損傷急性期パイプラインは、2020年9月期300百万円に対し、 2021年9月期は、第Ⅲ相試験関係費用について、医薬品開発業務受託機関（CRO）から入手した見積金額および過去の第I/II相試験での実績に基づく費用として241百万円（前期比19.6％減）を見込む。
ALSパイプラインは、2020年9期32百万円に対し、2021年9月期は、国立研究開発法人日本医療研究開発機構（AMED）から第II相試験（医師主導治験）を行っている東北大学への補助金交付が2021年3月までであることから、東北大学から入手した2020年4月から2021年3月までの第II相試験の見積金額を各期に期間按分した金額のほか、2021年4月以降は、同社が第Ⅱ相試験の費用を填補すると仮定し、過去に実施した脊髄損傷急性期の第Ⅰ/Ⅱ相試験の実績値に基づく金額の合計として133百万円（前期比308.2％増）を見込む。
脊髄損傷急性期およびALSの疾患領域共通のGMP製造に係る研究開発費については、2020年9月期109百万円に対し、2021年9月期は、製剤化のための検査および原薬製造を計画しており、その費用について、同社医薬開発部が作成したGMP製造スケジュールおよび製造原価/ロットの見積、取引先の検査費用の見積に基づく金額の合計556百万円（前期比 406.8％増）を見込む。なお、製造原価/ロットの見積については、過去の製造実績に基づく金額である。
その他一般管理費
その他一般管理費は、主に医薬開発部以外の部門の人件費のほか、地代家賃、役員報酬、支払報酬などから構成され、2020年9月期150百万円に対し、2021年9月期200百万円（前期比33.9％増）を見込む。なお、役員報酬および従業員の人件費は、人員計画に基づき昇給を加味した金額を見込んでおり、地代家賃、支払報酬などその他一般管理費については、過去の実績に基づく金額を見込む。
人件費関連
同社組織は、取締役6名（非常勤取締役3名含む）、監査役3名（非常勤監査役2名含む）、および従業員9名から構成されている（2021年5月末）。内、同社の研究開発を行う医薬開発部（信頼性保証部が新たに独立）は取締役1名（2021年6月より信頼性保証部長）と従業員5名、また管理業務を行う経営管理部は取締役1名と従業員4名で構成されている（同）。
営業外損益
営業外収益は、2020年9月期63百万円に対し、2021年9月期は60百万円（前期比 5.3％減）を見込む。内訳は、主に2020 年9月期における脊髄損傷急性期パイプラインに係る補助金収入の実績62百万円に基づき60百万円を見込む。営業外費用は、2020年9月期8百万円に対し、2021年9月期は、主に証券会社や印刷会社、弁護士などへの上場関連費用の見積に基づき38百万円（前期比375.7％増）を見込む。
以上により、同社は2021年9月期の売上原価44百万円（前期は売上原価計上は無い）、販売費及び一般管理費1,198百万円（前期比87.6％増）、営業損失1,037百万円（前期171 百万円の営業損失）、経常損失1,015百万円（前期は116百万円の経常損失）、当期純損失1,017百万円（前期は117百万円の当期純損失）を予想している。
HGF（肝細胞増殖因子）～難治性疾患の再生治療薬～
HGFとは
日本で発見された、からだの中に存在するタンパク質である。
692個（または697個）のアミノ酸がつながる比較的大きな構造である。
複雑な構造（クリングル構造と言う：社名の由来）を有している。
マルチな生物学的機能を持つ（多機能因子）。
組織・臓器を ｢保護｣、｢再生｣、｢修復｣する役割を担う。
HGFの発見
1984年、中村敏一氏（当時：徳島大学医学部助教授、2020年9月8日死去）は成熟肝細胞の試験管内での増殖に世界に先駆けて成功し、この方法を用いて化学的実体が不明であった肝再生因子の本体である肝細胞増殖因子（HGF、692個のアミノ酸構造）を発見した*。そして、その分子構造ならびに遺伝子構造の決定により肝再生の仕組みを分子レベルで解明する道を開いた。そして、HGFの純化、遺伝子クローニングを成功させ、肝再生因子としてのHGFの構造を明らかした。中村教授は肝臓をはじめとする器官の再生に関する研究を行い、HGFは難治性疾患の治療に効果があることが分かってきた。
*注）同時期に、坪内博仁氏（鹿児島大学）がHGF（697個のアミノ酸構造）発見の論文を発表している。
中村教授はHGFが肝再生だけでなく、腎再生因子の実体の１つであることも証明した。HGFは肝細胞や腎尿細管上皮細胞に限らず多くの組織器官を構成する上皮細胞の増殖因子として、また細胞運動促進因子として、さらには形態形成誘導因子（モルフォゲン）として働く多機能因子であることも明らかになった。HGFは多くの器官の再生に中心的な役割を果す器官再生因子として働くだけでなく、生物の発生過程における器官の形成においても重要な因子であることが分かってきた。またHGFの働きを促進したり抑制したりする複数の生理活性分子の存在を明らかにし、組織再生機構の理解を深めることに貢献した。
一方、中村教授はHGFによる再生修復機構の研究成果を基に、有効な治療法のない劇症肝炎、急性腎不全、心筋梗塞などの急性疾患や、ハンチントン舞踏病や筋萎縮性側索硬化症などの神経疾患、肝硬変、慢性腎不全、肺線維症、拡張型心筋症などの慢性線維性疾患の発症阻止・治療に、組換えヒトHGFタンパク質あるいはHGF遺伝子発現ベクター（外来遺伝物質を別の細胞に人為的に運ぶために利用されるDNAまたはRNA分子）が有効であることを疾患モデル動物を用いて実証した。さらにHGFの顕著な薬効が、強力な細胞死阻止に加えて、TGFーβで代表される様々な線維化促進サイトカインの発現抑制により、組織の破壊と線維化を抑制する一方、再生因子として積極的に正常組織の再構築を促し、機能改善をもたらすことも明らかにした。
2005年5月、同社は中村教授（当時：大阪大学大学院医学系研究科教授）よりHGFタンパク質の開発実施権の許諾を得て、新規パイプラインとして開発を開始した（開発コード：KP-100）。同社は組換えDNA技術を応用したタンパク質の製造方法の確立、非臨床試験の実施を経て、欧米および日本における臨床試験を複数実施している。その結果、同社は、脊髄損傷急性期を対象とした第I/II相試験（2014年6月～2018年10月）において組換えヒトHGFタンパク質の医薬品としての安全性を確認するとともに、有効性を示唆する結果を得て、2020年7月よりこの試験で得られたPOCを検証する目的で第Ⅲ相試験を実施している。
HGFの構造と機能
HGFは細胞外に分泌されるタンパク質であり、その受容体タンパク質METと結合することで、組織の成長・再生を促す。HGFは692個（または697個）のアミノ酸がつながる複雑な構造（クリングル構造）をもつ比較的大きな高分子である。分子内は19か所の架橋（ジスルフィド結合）で結合されており、安定した立体構造を保っている。HGFの作用機序は、細胞の表面に存在する受容体（c-Met）にHGFが結合することで、細胞内にシグナルを発信し様々な分子レベル反応を経て細胞核遺伝子に働きかけ、細胞増殖などの生物活性を引き起こすタンパク質を発現する。HGFは、間葉系細胞によって分泌され、多機能サイトカインとして、主に上皮由来の細胞に対して作用する。HGFは、数種の細胞に対して様々な影響を及ぼす（例：炎症、組織修復、形態形成、血管新生、腫瘍伝播、ウイルス感染の免疫調節、心血管代謝活動など）ことが知られている。
HGFは細胞の増殖促進作用に加え、細胞の遊走や生存を促す作用が強く、がん組織でHGFの過剰な産生が起こると、がんの転移や抗がん剤に対する耐性につながる。そのため、HGF-METの結合を阻害する分子の開発が求められている。動物実験の結果では、HGFは正常組織からがんを作ることはないと推測されている。一方、既にがんを持っている場合にはHGFががんを大きくしたり、転移させたりする例が知られている。長期的な全身暴露についてはリスクがあると同社は推測している。また、現在までに得られている臨床試験の結果からは、薬剤併用および副作用に関する注意点はないが、今後、適応拡大、投与経路の変更を行う際に改めて検討をする必要があると同社は考えている。
ビジネスモデル
HGF再生治療薬のプラットフォーマー
同社が想定している事業モデル（ビジネスモデル）は、A）自社開発・販売モデル、B）導出・共同開発モデル、Ｃ）原薬供給モデル、を組合わせたハイブリッド型の事業モデルである。その中でも、臨床試験の成果をより確実に医薬品として社会実装するため、自社での医薬品製造販売承認申請を行うことを基本方針としている。同社の臨床段階のパイプラインについては、脊髄損傷急性期と声帯瘢痕はAとBのハイブリッド（自社開発と販売提携）、ALSと急性腎障害はBによる事業化を目指している。また、クラリス社への原薬供給はＣに該当する。
開発プロセス
開発については一般的な新薬開発プロセスに従って実施する必要があるが、難治性疾患に対する治療薬の開発を実現するために以下に示すようなプロセスを実施している。
基礎研究
医薬品の候補となるシーズ探索は長期の研究期間が必要である上に、この段階で候補が見つかっても医薬品として成功する確率は非常に低いことが分かっている。同社では、基礎研究として、組換えヒトHGFタンパク質の新規適応症の探索および新規候補品の探索を行っているが、大学との共同研究において専門的な知識を活用することにより、成功確率を高めるよう基礎研究を進めている。
非臨床試験・製造
非臨床試験や製造については、医薬品開発業務受託機関（CRO）、製造受託機関（CMO）などの専門技術を活用することにより、迅速に進めている。また、この開発段階では膨大な支出に対する収入が得られないため、公的資金（助成金、補助金）を活用することにより、自社負担を減らし、経済的なリスクを低減させている。
臨床試験（第I相試験、第II相試験、第III相試験）
患者数の少ない難治性疾患では、疾患の原因も病態も明らかでないことがあり、臨床試験の評価項目の設定や症例の選定などが難しいとされている。同社では、大学との連携により、難治性疾患に対する専門的な知見を集積し、小規模で成功確度が高い評価項目を策定し臨床試験を実施している。臨床試験の一部の業務については、医薬品開発業務受託機関に委託して品質・開発速度を確保するとともに、臨床評価や解析については、専門病院および大学病院の医師と連携して科学的な質を高めている。また、大学病院などが公的資金を確保し、臨床試験（医師主導治験）の実施を希望する場合には、治験薬および科学的な情報・知識を提供して治験推進に協力し、成果の独占的な利用許諾を得ている。
承認申請・許可
臨床試験の成果をより確実に医薬品として社会実装するため、自社での医薬品製造販売承認申請を行うことを基本方針としている。希少疾患を対象とするパイプラインについては、POCが得られた後には厚生労働省の「希少疾病用医薬品指定」を受け、開発費用の助成、優先審査の活用などにより申請までの業務を加速することが可能である。また、「条件付き早期承認制度」「先駆的医薬品指定制度（旧 先駆け審査指定制度）」などの制度を活用することにより申請・審査に係る時間を短縮し、早期承認を目指している。
販売
難治性疾患は高度医療機関において治療が行われるため、開発した医薬品の取扱い施設の数が限定される。従って、通常のような大規模な流通販売網の構築が不要である。また、競合する医薬品が少ないことから営業活動に大きな費用をかける必要がない。同社が医薬品製造販売業の許可を取得し、医薬品卸売販売業者と提携することで、必要な場所に必要な医薬品を届けるサプライチェーンの構築が可能となる。その結果、販売に係るコストが削減され、売上総利益を高い割合で継続的に得られるメリットを享受することができる。
なお、脊髄損傷急性期を対象とした製品のサプライチェーンについては、現時点で同社内に営業販売体制がないことから、丸石製薬と東邦ホールディングスとの提携によりサプライチェーンを構築している。丸石製薬は救急領域のスペシャリティファーマとして国内の救急病院をカバーする営業体制を有しているため、当該製品の販売およびプロモーションの提携をすることで、サプライチェーンを構築することが可能であると考えている。
事業会社との契約内容
製造体制
組換えヒトHGFタンパク質を製品（医薬品）として製造するためには。①原薬製造および②製剤製造の大きく2種類に分けられる製造を行うことが必要である。この2種類の製造についてはいずれも同社が実施権を保有しており、製造受託会社に委託して製品の製造を行っている。医薬品の製造については、「医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律」（以下、「薬機法」という）および「医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準に関する省令」（以下、「GMP（Good Manufacturing Practice）省令」という）に基づき、厳格な品質管理の下で製造を行う必要がある。
また、組換えタンパク質を医薬品として製造する場合には細胞を用いた製造法になるため、複雑で特別な技術が多数必要となる。同社は、組換えヒトHGFタンパク質の製造方法（原薬製造および製剤製造）のノウハウを有しており、2社の製造受託会社に原薬製造および製剤製造を各々委託することにより、製品の供給を行っている。
開発段階では、製品販売による収入が得られず、定期的な製造も決められないため、自社で製造設備を有して人材を確保・管理するよりも外部の受託機関を活用する方が経済的なリスクが低く、効率的である。また、難治性疾患を対象としているため、必要となる製品量も小スケールであることが想定される。従って、同社は開発から販売初期までは外部の受託機関の製造体制を維持するが、適応症の追加や拡大など、開発状況に応じてスケールアップの検討を進める予定である。さらに、米国においてドラッグマスターファイルの登録を完了しており、提携会社が米国において組換えヒトHGFタンパク質の開発を行う場合には、同社の製造方法を提携会社に開示することなく同社が提携会社に原薬販売することが可能となる体制を構築している。
成長戦略
知財・特許
HGFは発見（1984年）から40年近くが経過しているため、物質特許は既に失効している。同社で保有する特許は、神経領域および整形外科領域の用途特許3件、HGFの製剤特許2件である。同社はノウハウ流出を防ぐために「組換えヒトHGFタンパク質」の製造法に関する基本特許は取らない方針である。ノウハウの流出を防ぐには営業秘密として適切に管理し、不正競争防止法による保護を受ける方針としている。
同社は株式会社ニューロゲン（代表取締役：米田喜子）より、組換えヒトHGFタンパク質を製造するためのマスターセルバンクの独占的使用許諾を受けている。ニューロゲンはHGFのインデューサー（中国の生薬などに含まれ、摂取することにより体内のHGF産出を上昇させる活性を持つ物質）の研究開発を行うとともに、HGF発見者である故中村敏一氏の保有するHGF関連資産を管理している。マスターセルバンクは組換えヒトHGFタンパク質の製造における起点となる細胞株であるため、当該使用許諾は主要な事業活動の前提となる事項であるが、ニューロゲンと同社は長年にわたり良好な関係を維持しており、現時点でマスターセルバンクの継続的な使用に支障をきたす要因は発生していない。マスターセルバンクは、当該使用許諾契約に基づき、同社がGMP準拠により適切に保管・管理している。ニューロゲンへのマスターセルバンク使用料およびロイヤリティ率については非開示である。
中村敏一
10月1日
*原契約は2005年4月20日付けで締結されている。
*2019年9月8日付の中村敏一氏から株式会社ニューロゲンへのマスターセルバンクの譲渡にかかる契約により、中村敏一氏は契約当事者の地位から離脱している。
（出願日）
（登録日）
(2008/2/21)
（2013/5/10)
(2008/2/21)
(2013/6/11)
(2008/2/21)
(2014/9/3)
(2008/2/21)
(2015/10/6)
(2015/2/5)
(2015/8/27)
(2018/2/2)
(2015/8/27)
(2015/8/27)
(2020/7/7)
(2015/8/27)
(2015/8/27)
(2019/9/24)
(2019/2/15)
（出願日）
（登録日）
クリングルファーマ
(2007/3/30)
(2012/8/3)
(2007/3/30)
(2013/11/5)
(2007/3/30)
(2017/7/5)
(2007/3/30)
(2017/12/5)
大阪大学
クリングルファーマ
(2008/2/28)
(2013/11/29)
(2008/2/28)
(2013/8/27)
(2008/2/28)
(2013/4/10)
(2008/2/28)
(2016/5/10)
(2016/10/25)
(2008/2/28)
(2008/2/28)
(2013/8/23)
（出願日）
（登録日）
(2014/10/31)
(2009/10/8)
(2015/1/6)
(2009/10/8)
(2016/8/24)
適応拡大
個々の難治性疾患は患者数が限られるが、複数パイプラインの開発を進めること、海外へ販売を拡大すること、他領域の疾患についても開発を進めることにより、市場の拡大が可能であると同社は考えている。例えば、脊髄損傷急性期およびALSにおいてHGFの神経保護作用が示された場合には、脳神経領域の疾患に対しても神経保護作用を示し、治療薬として開発される可能性が考えられる。
また、声帯瘢痕においてHGFの抗線維化作用が示されると、声帯以外の線維化が原因となる疾患への応用が考えられる。グローバルでの線維化疾患への患者数は、声帯瘢痕70万人、肺線維症200万人、肝硬変300万人、心筋梗塞1,600万人、慢性腎不全8億人である（出所：同社）。
さらに、急性腎障害において静脈内投与でのHGFの効果が確認された場合には、腎臓以外の臓器における難治性疾患への応用の可能性が考えられる。
HGFは様々な作用を持っていることから、一つの作用についての効果が確認されると、他領域への応用の可能性が展開できると同社は考えている。将来的には、同社において適応拡大を行いながら他の製薬企業から他領域での開発を希望する提案を受けた場合には、原薬を供給することにより、継続的な収益を得ることも可能であると同社は想定している。
創薬シーズ
同社が保有する創薬シーズは組換えヒトHGFタンパク質であり、組換えヒトHGFタンパク質を有効成分とした複数の製剤を用いて、各種臨床試験を実施している。HGFは当初、肝細胞の増殖を促進する増殖因子として日本で発見された。増殖因子は細胞の表面に存在する受容体と結合することにより、細胞の核（遺伝子）にシグナルを伝達し、細胞の増殖開始のスイッチをオンにする物質である。もともと体の中で働く物質であることから組換えタンパク質として製造が可能になれば、高い安全性と効果を併せ持つ医薬品になる可能性がある。
HGFはその後の研究によって、細胞増殖以外にも細胞保護、形態形成などの生物活性を併せ持つことが明らかになり、対象となる細胞も肝細胞だけでなく、腎臓、肺、皮膚などの細胞に対して効果があることが示された。特に、線維成分の蓄積により細胞の機能が低下する「線維化」や「硬化」を解除する作用（抗線維化という）および神経細胞・グリア細胞などの神経系細胞に対する生物活性が明らかになると、複数の難治性疾患に対する治療薬の候補として様々な研究成果が報告されている。
実験動物を用いて疾患モデルを作成すると、体内のHGFタンパク質が上昇し、疾患が治癒することが示され、HGFと組織修復の関係が明らかになってきた。そこで、組換えヒトHGFタンパク質を疾患モデルに補充的に投与すると症状の軽減や治療効果が示された。組換えヒトHGFタンパク質を用いた研究は現在でも多くの疾患領域について行われているが、臨床応用の可能性がある代表的な疾患は下表のようになる。
*太字は同社が現在医薬品の開発をしている疾患
クラリス社への原薬供給による眼科領域での開発
米国ハーバード大学のグループが眼科疾患動物モデルでの治療を確認し、同グループがクラリス社を設立し、同社にコンタクトしてきた。2020年4月13日、クラリス社と同社は、License and Supply Agreementを発効した。同社はクラリス社に、HGF原薬の情報、原薬供給を眼科領域に限定して独占的に許諾する内容となっている。同社はその対価として次を収受する：①契約一時金、②技術アクセスフィー、③クラリス社による開発（非臨床および臨床試験）に必要なHGF原薬を定額の単価で販売。さらに、同社は、クラリス社の開発品目に関する日本におけるライセンス契約の優先交渉権を保有する。
開発パイプライン
概要
同社において、臨床試験までステージが進んでいるパイプラインは4件（脊髄損傷急性期、ALS、声帯瘢痕、急性腎障害）、動物疾患モデルにおいて有効性が認められ、臨床試験準備のステージに進んでいるパイプラインが1件（クラリス社による眼科疾患）、基礎研究のステージにあるパイプラインが複数件ある。現在は最も開発ステージの進んでいる脊髄損傷急性期を対象とした医薬品開発に注力し、製造販売承認を得ることにリソースを集約している。一方、基礎研究については大学などとの研究機関と共同研究を継続し、新規適応症の開拓、新規シーズの探索を行っている。
同社は、国内臨床パイプラインとして難治性神経疾患である脊髄損傷急性期およびALSならびに声帯瘢痕の治療薬の開発を行っている。脊髄損傷急性期については第Ⅲ相試験を開始しており、実施医療機関および関連医療機関との連携のもと試験の早期完了を実現する計画である。ALSについては医師主導治験であるため、同社の対応は限られているが、その範囲内において、臨床試験が早急に完了するようサポートを行い、試験完了後は早期に医薬品としての実用化を目指して取組んでいる。声帯瘢痕については、次相試験のデザインを協議中であるが、同時に治験実施費用の調達を目的とした各種公的補助金申請および提携候補先の探索を継続している。
同社は前述の3件のパイプラインの他、米国において急性腎障害の第Ia、Ib相の臨床試験を実施している。現在、資金的観点から当該疾患に対する開発は、製薬企業等の提携パートナーを得た上で進める方針である。また、多様な生物活性を持つHGFではその他多くの治療の論文が公表されており、これらに対する医薬品を開発するパイプラインを立ち上げる必要があると同社は考えている。また、組換えヒトHGFタンパク質の臨床試験を複数実施した同社の知見から、新たなバイオ医薬品の開発など、難治性疾患のQOL（Quality of Life：生活の質）向上のためのパイプライン開発を行って行く予定である。
脊髄損傷急性期
概要
脊髄とは脳と体をつなぐ神経が集積している組織であり、脊椎と呼ばれる骨の中に保護されている。脊髄損傷とは、事故や転倒により脊髄に強い外力が加わり、組織が損傷を受けた結果、運動神経や感覚神経の機能が失われ、運動障害や感覚障害を発症する疾患である。国内では年間5千人の新規患者が発生すると報告されている（坂井宏旭ら、Journal of Spine Research、2010年）。しかしながらこれまでのところ、損傷した脊髄に対する有効な治療法はなく、脊髄を囲む脊椎の骨折や脱臼を治療するための手術や、リハビリテーションによる残存神経機能の有効利用と日常生活動作の獲得など、対症療法のみとなっている。
HGFは神経細胞に対し保護作用を示すこと、軸索伸展の促進作用があることから、脊髄損傷の治療薬として開発される可能性があると考えられる。脊髄損傷は外力によって引き起こされる組織の損傷（一次損傷という）に続いて周辺組織に損傷が広がる二次損傷が起きる。脊髄損傷の急性期においては、この二次損傷を抑えることが治療につながると考えられている。同社では慶應義塾大学医学部整形外科との共同研究により、脊髄損傷モデル動物を用いて組換えヒトHGFタンパク質の薬理効果を確認する試験を実施したところ、運動機能評価において有効性が確認された。そこで、医薬品の開発に必要な非臨床試験（毒性試験、薬物動態試験など）を実施して、臨床試験に開発ステージを進めた。